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A alternância de antifúngicos pode ser benéfica para a durabilidade, mas ao custo da resistência generalista

Jan 01, 2024Jan 01, 2024

Biologia da Comunicação volume 6, Número do artigo: 180 (2023) Citar este artigo

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A evolução da resistência aos pesticidas é um grande fardo na agricultura. O gerenciamento da resistência envolve a maximização da heterogeneidade da pressão de seleção, particularmente pela combinação de ingredientes ativos com diferentes modos de ação. Testamos a hipótese de que a alternância pode atrasar o desenvolvimento da resistência não apenas espalhando a pressão de seleção por períodos mais longos, mas também diminuindo a taxa de evolução da resistência a fungicidas alternados, aplicando uma abordagem de evolução experimental para o patógeno de cultura economicamente importante Zymoseptoria tritici. Nossos resultados mostram que a alternância é neutra ou retarda a taxa geral de evolução da resistência, em relação ao uso contínuo de fungicidas, mas resulta em níveis mais altos de generalismo em linhagens evoluídas. Demonstramos que a natureza dos fungicidas e, portanto, seu risco intrínseco relativo de resistência pode estar por trás dessa compensação, mais do que o número de fungicidas e o ritmo de alternância. Esse trade-off também é dinâmico ao longo da evolução da resistência. Essas descobertas abrem novas possibilidades para adaptar o gerenciamento de resistência de maneira eficaz, otimizando a interação entre os componentes de alternância.

A humanidade enfrenta uma série de desafios cruciais, incluindo a obtenção de ração, alimentos, combustível e fibras suficientes. A proteção das lavouras ainda depende fortemente do uso de pesticidas para controlar diversas pragas. No entanto, a eficácia desses princípios ativos (IAs) tem sido comprometida pela generalização de seu uso, levando à rápida e generalizada evolução da resistência1,2. A resistência pode ser vista como a otimização do fenótipo em resposta à seleção imposta pelos pesticidas e tem fornecido muitos exemplos de evolução adaptativa contemporânea3. Os custos gerados pela evolução da resistência em patógenos, artrópodes e ervas daninhas chegam a bilhões de dólares americanos a cada ano4,5 e envolvem custos ocultos, devido ao maior uso de pesticidas6 e impactos na biodiversidade7,8. O uso de estratégias inteligentes para prevenir e retardar a evolução da resistência é, portanto, crucial para uma agricultura sustentável.

Diversos AIs, com diferentes modos de ação, estão frequentemente disponíveis para controlar pragas e patógenos. Estratégias podem, portanto, ser desenvolvidas nas quais essas IAs são habilmente implantadas no espaço e no tempo para limitar a evolução da resistência9,10. Mais precisamente, a otimização de sequências, misturas, alternância, mosaico ou estratégias de dosagem de pesticidas envolve maximizar a heterogeneidade das pressões de seleção exercidas sobre as populações de patógenos e pragas11,12,13,14,15. A alternância (também conhecida como ciclagem, rotação ou aplicação periódica) de AIs não relacionados foi proposta pela primeira vez por Coyne em 195116 e fornece vários meios de morte intergeracional, maximizando a probabilidade de matar a prole de indivíduos resistentes10. A eficácia da alternância para prevenir a resistência continua a ser uma questão de debate, uma vez que foram observadas discrepâncias de classificação entre modelagem e dados empíricos, para estratégias de controle de insetos, ervas daninhas e patógenos10,17,18,19. As características biológicas dos organismos em causa (por exemplo, o modo de reprodução, a ploidia das espécies, a predominância dos alelos de resistência, a duração e sobreposição de gerações no que diz respeito à exposição a pesticidas, etc.) podem explicar em parte esta divergência, uma vez que estes os traços não foram sistematicamente explicitados nos modelos matemáticos e diferentes números de gerações foram considerados nas duas abordagens. No entanto, a variabilidade do desempenho da alternância e, de fato, de outras estratégias, levanta questões sobre quais componentes da estratégia são os mais relevantes para retardar a evolução da resistência. De fato, a heterogeneidade da seleção em uma estratégia de alternância depende de quantos AIs são alternados, da natureza dos AIs envolvidos e do padrão de alternância adotado.

 0.05), *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001. Alternation decreased resistance evolution relative to continuous exposure, except for the low-risk fungicide (P) in alternation with the high-risk fungicide (C). Fast alternations (low rhythm) are recommended, even if the effect of rhythm alternation is often weak. b The effect of alternation components on Malthusian growth \({M}_{{it}}^{n}\) is shown as the exposure time required to reach several thresholds. These results were estimated by Cox analysis and are expressed as cycles of fungicide f exposure gained or lost to reach these critical values relative to the lines continuously exposed to f. From top to bottom: C, B, and P. Squares represent the estimated effects and error bars at their 95% interval. Black and white squares correspond to significant and non-significant effects, respectively. Alternation had a positive effect on Malthusian growth (i.e. the time taken to reach a particular threshold was greater in lines subjected to alternating regimes), mostly during the established-resistance phase (resistance >90%), regardless of the alternation partner for the high-risk fungicide C, but depending on alternation partner for B and P. For the low-risk fungicide P, the effect of alternation on Malthusian growth was negative (i.e. alternation with partners with a higher resistance risk decreased the time taken to reach thresholds) during the early phases of an alternation./p> 0) to the test fungicides among the 12 collected from the four replicate lines of each selection regime. The test and scores are described in the legend to Fig. 3. b Heatmap of the phenotypic resistance profiles at the end of experimental evolution. The resistance rating scores (0–4; represented by the brown scale) are shown for each of the 12 isolates collected for each of the 13 selection regimes (4 replicate lines per regime; represented by the rainbow scale, as described in Fig. 1) and for each fungicide tested. The structure of the lines differed significantly between selection regimes (AMOVA; Fst = 0.455, P < 0.001). Alternation favored generalist phenotypes: the number of AIs to which a line is resistant (excluding tolnaftate) increased with the number of AIs used in the selection regime (χ2 = 36.5; df = 2; P = 10−8) and was also dependent, to a lesser extent, on alternation partner. Similarly, resistance to tolnaftate, an indicator of multidrug resistance in several pathogens, increased with the number of AIs used in the selection regime (χ2 = 4.91; df = 2; P = 8 × 10−3) and alternation rhythm (χ2 = 3.85; df = 2; P = 0.022). The intensity of resistance, assessed with rating scores, was significantly affected by all components of an alternation. In particular, alternations including the medium- and low-risk fungicides decreased the intensity of resistance (F = 70.17; df = 1,225; P = 6 × 10−15 and F = 57.06; df = 1; P = 10−12, respectively). By contrast, alternation rhythm and the number of AIs used in the selection regime slightly increased the intensity of resistance (F = 4.91; df = 2; P = 0.008 and F = 3.85; df = 2; P = 0.02, respectively). c PCA on the phenotypic resistance profiles for all lines at the end of the experiment showed structuring according to independent AIs (not used for selection during the evolution experiment; Azo and Bosc) and according to the low-risk fungicide (P). CS control solvent lines./p>0), according to the number of dilution droplets for which growth was observed. For each strain, the resistance phenotype profile was determined as the concatenation of scores established for the 14 sets of fungicide conditions. In total, 132 different resistance phenotype profiles were identified./p>0) were calculated from the resistance phenotype profiles recorded at the end of the experiment. The effects of AI number, alternation rhythm, alternation partner (and their interaction) on resistance to tolnaftate, and the number of AIs to which a line was resistant and the intensity of resistance were investigated with linear models (quasiPoisson GLM model, Poisson GLM, and log-transformed linear models, respectively)./p>1 were retained for target gene sequencing. The target genes of the fungicides concerned were amplified with primers, under the PCR conditions detailed in Supplementary Methods S2, and were sequenced with the Sanger protocol (by Eurofins Genomics, Ebersberg, Germany), for single isolates representative of their resistance phenotype profile, chosen at random. DNA was extracted from 141 individuals, and 65 sdhB, 69 sdhC, 66 sdhD, 83 tub2, and 47 cyp51 sequences were obtained./p>